安全性

投与24週時までの安全性

■投与24週時までの有害事象の概要(安全性解析対象集団)

有害事象

投与24週時までの有害事象は、ジセレカ200mg+MTX群で66.1%(275/416例)、ジセレカ100mg+MTX群で69.6%(144/207例)、ジセレカ200mg単独群で55.7%(117/210例)、MTX単独群で63.2%(263/416例)に認められました。主な有害事象(5%以上)は以下のとおりでした。

  • ジセレカ200mg+MTX群:悪心43例(10.3%)、上気道感染21例(5.0%)
  • ジセレカ100mg+MTX群:悪心32例(15.5%)、上咽頭炎13例(6.3%)、脱毛症13例(6.3%)
  • ジセレカ200mg単独群:悪心13例(6.2%)、上咽頭炎12例(5.7%)
  • MTX単独群:悪心45例(10.8%)

重篤な有害事象

投与24週時までの重篤な有害事象は、ジセレカ200mg+MTX群で4.1%(17/416例)、ジセレカ100mg+MTX群で2.4%(5/207例)、ジセレカ200mg単独群で4.8%(10/210例)、MTX単独群で3.1%(13/416例)に認められました。重篤な有害事象は以下のとおりでした。

  • ジセレカ200mg+MTX群:17例(肺炎3例、上腹部痛2例、白血球増加症、血小板増加症、ループス心筋炎、心房中隔欠損症、胃炎、巨大結腸、直腸炎、小腸閉塞、下気道感染、大腿骨骨折、脱水、低血糖、出血性卒中、うつ病、腎結石症、高血圧各1例)
  • ジセレカ100mg+MTX群:5例(全身性炎症反応症候群、肺炎、肺敗血症、腎盂腎炎、膿腎症、敗血症性ショック、偶発的過量投与、白血球数減少、変形性脊椎症、椎間板障害、脊柱管狭窄症、頚髄神経根障害、急性呼吸不全各1例)
  • ジセレカ200mg単独群:10例(心筋梗塞、上部消化管出血、胸痛、発熱、骨髄機能不全、気管支炎、リンパ管炎、気管気管支炎、変形性脊椎症、胸膜炎、痒疹各1例)
  • MTX単独群:13例(心房細動、気管支炎、肺炎、腹部ヘルニア感染、敗血症、大腿骨骨折、高トリグリセリド血症、変形性関節症、前立腺癌、顔面麻痺、虚血性脳卒中、うつ病、肺気腫、深部静脈血栓症、静脈瘤各1例)

投与中止に至った有害事象

投与24週時までの投与中止に至った有害事象は、ジセレカ200mg+MTX群で4.8%(20/416例)、ジセレカ100mg+MTX群で3.4%(7/207例)、ジセレカ200mg単独群で1.9%(4/210例)、MTX単独群で1.9%(8/416例)に認められました。投与中止に至った有害事象は以下のとおりでした。

  • ジセレカ200mg+MTX群:20例(上腹部痛、B型肝炎DNA測定陽性各2例、悪心、胃障害、直腸炎、慢性胃炎、嘔吐、顔面浮腫、下気道感染、尿路感染、肺炎、AST増加、ALT増加、リパーゼ増加、肝機能検査異常、血中クレアチニン増加、腎クレアチニン・クリアランス減少、食欲減退、関節腫脹、結合組織障害、出血性卒中、無月経、多毛症、脱毛症各1例)
  • ジセレカ100mg+MTX群:7例(過敏症、敗血症性ショック、肝機能検査値上昇、背部痛、頭痛、間質性肺疾患、呼吸困難各1例)
  • ジセレカ200mg単独群:4例(骨髄機能不全、悪心、憩室炎、血中クレアチンホスホキナーゼ増加、食欲減退各1例)
  • MTX単独群:8例(貧血、悪心、気管支炎、帯状疱疹、インフルエンザ、関節リウマチ、前立腺癌、感情不安定、うつ病、肺気腫各1例)

死亡に至った有害事象

投与24週時までの死亡に至った有害事象は、ジセレカ200mg+MTX群で0.2%(1/416例)に認められました。死亡に至った有害事象は以下のとおりでした。

  • ジセレカ200mg+MTX群:1例(ループス心筋炎)

特に注目すべき有害事象

本試験において、特に注目すべき有害事象として、本剤の薬理作用を踏まえ、投与に関連する可能性のある次の有害事象を事前に規定し重点的に検討を行いました。
主要心血管イベント、全ての感染症、重篤な感染症、帯状疱疹感染、活動性結核、日和見感染、B型又はC型肝炎ウイルス感染、深部静脈血栓症及び肺塞栓症、悪性腫瘍(非黒色腫皮膚癌を除く)、非黒色腫皮膚癌、消化管穿孔

■特に注目すべき有害事象

投与52週時までの安全性

■投与52週時までの有害事象の概要(安全性解析対象集団)

有害事象

本試験において、有害事象はジセレカ200mg+MTX群で76.4%(318/416例)、ジセレカ100mg+MTX群で79.2%(164/207例)、ジセレカ200mg単独群で68.1%(143/210例)、MTX単独群で73.3%(305/416例)に認められました。主な有害事象(5%以上)は以下のとおりでした。

  • ジセレカ200mg+MTX群:悪心51例(12.3%)、上気道感染42例(10.1%)、頭痛23例(5.5%)、ALT増加23例(5.5%)、高血圧22例(5.3%)、上咽頭炎21例(5.0%)
  • ジセレカ100mg+MTX群:悪心35例(16.9%)、上咽頭炎17例(8.2%)、脱毛症15例(7.2%)、尿路感染13例(6.3%)、下痢12例(5.8%)、気管支炎11例(5.3%)
  • ジセレカ200mg単独群:上咽頭炎17例(8.1%)、悪心15例(7.1%)、高血圧15例(7.1%)、上気道感染14例(6.7%)、尿路感染11例(5.2%)
  • MTX単独群:悪心50例(12.0%)、上気道感染34例(8.2%)、上咽頭炎25例(6.0%)、頭痛25例(6.0%)、下痢21例(5.0%)

重篤な有害事象

本試験において、重篤な有害事象はジセレカ200mg+MTX群で6.3%(26/416例)、ジセレカ100mg+MTX群で6.3%(13/207例)、ジセレカ200mg単独群で8.1%(17/210例)、MTX単独群で6.7%(28/416例)に認められました。重篤な有害事象は以下のとおりでした。

  • ジセレカ200mg+MTX群:26例(肺炎4例、上腹部痛2例、乳癌、うつ病、大腿骨骨折、胃炎、腎結石症、直腸炎、急性心筋梗塞、心房中隔欠損症、脱水、憩室穿孔、出血性卒中、高血圧、低血糖、間質性肺疾患、白血球増加症、下気道感染、ループス心筋炎、巨大結腸、病的骨折、リウマチ性血管炎、小腸閉塞、くも膜下出血、血小板増加症各1例)
  • ジセレカ100mg+MTX群:13例(変形性関節症、変形性脊椎症各2例、肺炎、心房細動、偶発的過量投与、急性呼吸不全、虫垂粘液嚢胞、感染性関節炎、頚髄神経根障害、胃腸出血、腱鞘の巨細胞腫瘍、椎間板障害、椎間板突出、頭蓋内動脈瘤、汎血球減少症、肺敗血症、腎盂腎炎、膿腎症、敗血症性ショック、脊柱管狭窄症、硬膜下血腫、全身性炎症反応症候群、椎骨動脈瘤、白血球数減少各1例)
  • ジセレカ200mg単独群:17例(気管支炎、気管気管支炎、変形性関節症、上腹部痛、変形性脊椎症、敗血症、背部痛、骨髄機能不全、大脳動脈閉塞、胸痛、帯状疱疹、肺硬化、リンパ管炎、心筋梗塞、卵巣腺腫、胸膜炎、痒疹、発熱、上部消化管出血各1例)
  • MTX単独群:28例(肺塞栓症2例、肺炎、変形性関節症、心房細動、乳癌、気管支炎、うつ病、大腿骨骨折、胃炎、腎結石症、直腸炎、敗血症、腹部ヘルニア感染、虫垂炎、関節痛、気管支拡張症、深部静脈血栓症、肺気腫、顔面麻痺、胃腸管瘻、甲状腺機能亢進症、高トリグリセリド血症、閉塞性瘢痕ヘルニア、虚血性脳卒中、ニューモシスチス・イロベチイ肺炎、細菌性肺炎、クリプトコッカス性肺炎、前立腺癌、皮膚感染、小細胞肺癌、扁平上皮癌、上室性頻脈、静脈瘤各1例)

投与中止に至った有害事象

本試験において、投与中止に至った有害事象はジセレカ200mg+MTX群で6.7%(28/416例)、ジセレカ100mg+MTX群で6.3%(13/207例)、ジセレカ200mg単独群で2.4%(5/210例)、MTX単独群で6.0%(25/416例)に認められました。投与中止に至った有害事象は以下のとおりでした。

  • ジセレカ200mg+MTX群:28例(上腹部痛、B型肝炎DNA測定陽性各3例、悪心、肝機能検査異常、嘔吐各2例、乳癌、食欲減退、ALT増加、脱毛症、無月経、AST増加、血中クレアチニン増加、慢性胃炎、結合組織障害、咳嗽、腎クレアチニン・クリアランス減少、憩室穿孔、顔面浮腫、胃障害、出血性卒中、異常高熱、多毛症、関節腫脹、リパーゼ増加、下気道感染、リンパ節炎、肺炎、直腸炎、トランスアミナーゼ上昇、尿路感染、回転性めまい各1例)
  • ジセレカ100mg+MTX群:13例(上腹部痛、感染性関節炎、背部痛、CRP増加、呼吸困難、頭痛、肝炎、過敏症、間質性肺疾患、肝機能検査値上昇、汎血球減少症、敗血症性ショック、硬膜下血腫、椎骨動脈瘤各1例)
  • ジセレカ200mg単独群:5例(悪心、食欲減退、血中クレアチンホスホキナーゼ増加、骨髄機能不全、大脳動脈閉塞、憩室炎各1例)
  • MTX単独群:25例(悪心3例、皮膚感染2例、乳癌、感情不安定、貧血、心房細動、血中クレアチニン異常、気管支炎、うつ病、悪寒、消化不良、肺気腫、B型肝炎、帯状疱疹、高トランスアミナーゼ血症、インフルエンザ、クリプトコッカス性肺炎、前立腺癌、肺塞栓症、腎腫瘤、RA、小細胞肺癌、口内炎、血小板減少症各1例)

死亡に至った有害事象

本試験において、死亡に至った有害事象はジセレカ200mg+MTX群で0.7%(3/416例)、ジセレカ100mg+MTX群で0.5%(1/207例)に認められました。死亡に至った有害事象は以下のとおりでした。

  • ジセレカ200mg+MTX群:3例(非定型間質性肺炎、ループス心筋炎、不明各1例)
  • ジセレカ100mg+MTX群:1例(左中大脳動脈のくも膜下出血)

特に注目すべき有害事象

本試験において、特に注目すべき有害事象として、本剤の薬理作用を踏まえ、投与に関連する可能性のある次の有害事象を事前に規定し重点的に検討を行いました。
主要心血管イベント、全ての感染症、重篤な感染症、帯状疱疹感染、活動性結核、日和見感染、B型又はC型肝炎ウイルス感染、深部静脈血栓症及び肺塞栓症、悪性腫瘍(非黒色腫皮膚癌を除く)、非黒色腫皮膚癌、消化管穿孔

■特に注目すべき有害事象

日本人集団における安全性(サブグループ解析)

■投与52週時までの有害事象の概要(日本人の安全性解析対象集団)

有害事象

本試験の日本人集団において、有害事象はジセレカ200mg+MTX群で100.0%(23/23例)、ジセレカ100mg+MTX群で90.9%(10/11例)、ジセレカ200mg単独群で91.7%(11/12例)、MTX単独群で80.0%(20/25例)に認められました。主な有害事象(全体集団のいずれかの群で5%以上)は以下のとおりでした。

  • ジセレカ200mg+MTX群:上咽頭炎6例(26.1%)、悪心3例(13.0%)、上気道感染2例(8.7%)、下痢1例(4.3%)、頭痛1例(4.3%)
  • ジセレカ100mg+MTX群:上咽頭炎2例(18.2%)、悪心1例(9.1%)、脱毛症1例(9.1%)、ALT増加1例(9.1%)
  • ジセレカ200mg単独群:上咽頭炎5例(41.7%)、頭痛2例(16.7%)、悪心1例(8.3%)
  • MTX単独群:上咽頭炎10例(40.0%)、悪心5例(20.0%)、気管支炎5例(20.0%)、頭痛2例(8.0%)、高血圧2例(8.0%)、下痢1例(4.0%)、上気道感染1例(4.0%)、脱毛症1例(4.0%)

重篤な有害事象

本試験の日本人集団において、重篤な有害事象はジセレカ200mg+MTX群で8.7%(2/23例)、ジセレカ100mg+MTX群で18.2%(2/11例)、ジセレカ200mg単独群で25.0%(3/12例)、MTX単独群で12.0%(3/25例)に認められました。
重篤な有害事象は以下のとおりでした。

  • ジセレカ200mg+MTX群:2例(肺炎、病的骨折各1例)
  • ジセレカ100mg+MTX群:2例(虫垂粘液嚢胞、腱鞘の巨細胞腫瘍各1例)
  • ジセレカ200mg単独群:3例(骨髄機能不全、大脳動脈閉塞、帯状疱疹各1例)
  • MTX単独群:3例(肺塞栓症、ニューモシスチス・イロベチイ肺炎、小細胞肺癌各1例)

投与中止に至った有害事象

本試験の日本人集団において、投与中止に至った有害事象はジセレカ200mg+MTX群で13.0%(3/23例)、ジセレカ200mg単独群で16.7%(2/12例)、MTX単独群で12.0%(3/25例)に認められました。投与中止に至った有害事象は以下のとおりでした。

  • ジセレカ200mg+MTX群:3例(肝機能検査異常、慢性胃炎、肺炎各1例)
  • ジセレカ200mg単独群:2例(骨髄機能不全、大脳動脈閉塞各1例)
  • MTX単独群:3例(悪心、肺塞栓症、小細胞肺癌各1例)

特に注目すべき有害事象

本試験において、特に注目すべき有害事象として、本剤の薬理作用を踏まえ、投与に関連する可能性のある次の有害事象を事前に規定し重点的に検討を行いました。
主要心血管イベント、全ての感染症、重篤な感染症、帯状疱疹感染、活動性結核、日和見感染、B型又はC型肝炎ウイルス感染、深部静脈血栓症及び肺塞栓症、悪性腫瘍(非黒色腫皮膚癌を除く)、非黒色腫皮膚癌、消化管穿孔

本試験の日本人集団における特に注目すべき有害事象は、以下のとおりでした。

  • ジセレカ200mg+MTX群:全ての感染症12例(52.2%)、重篤な感染症1例(4.3%)、帯状疱疹感染1例(4.3%)
  • ジセレカ100mg+MTX群:全ての感染症5例(45.5%)、帯状疱疹感染1例(9.1%)
  • ジセレカ200mg単独群:主要心血管イベント1例(8.3%)、全ての感染症7例(58.3%)、重篤な感染症1例(8.3%)、帯状疱疹感染1例(8.3%)
  • MTX単独群:全ての感染症14例(56.0%)、重篤な感染症1例(4.0%)、日和見感染(結核を含む)1例(4.0%)、深部静脈血栓症及び肺塞栓症1例(4.0%)、悪性腫瘍(非黒色腫皮膚癌を除く)1例(4.0%)

※ MedDRA標準検索式(SMQ)又はギリアド社Medical Search Term(MST)のいずれかを用いて特定。

(試験完了日:2019年5月8日、MedDRA Version 22.0)

4.効能又は効果

既存治療で効果不十分な関節リウマチ(関節の構造的損傷の防止を含む)

5.効能又は効果に関連する注意

5.1 過去の治療において、メトトレキサートをはじめとする少なくとも1剤の抗リウマチ薬等による適切な治療を行っても、疾患に起因する明らかな症状が残る場合に投与すること。


試験概要

有効性

投与24週時のACR20改善率(主要評価項目〔検証的評価項目〕、副次評価項目)ACR20/50/70改善率の推移(副次評価項目)

投与24週時のmTSSのベースラインからの変化量(主要評価項目〔検証的評価項目〕、副次評価項目、追加された評価項目)投与52週時のmTSSのベースラインからの変化量(副次評価項目、追加された評価項目)投与24週時及び投与52週時のX線所見で進行がみられない患者割合(副次評価項目)

投与12週時及び投与24週時の低疾患活動性の各指標の達成率(副次評価項目、追加された評価項目)

投与24週時及び投与52週時の臨床的寛解の各指標の達成率(副次評価項目、追加された評価項目)

HAQ-DIスコアのベースラインからの変化量(副次評価項目)

予後不良因子を有するRA患者における有効性(探索的サブグループ解析)